Главная » Разное

Гормон роста пролекарственная форма

Добавлено на 13 ноября, 2014 – 1:47 ППКомментариев нет

Автор: Дмитрий Устименко
Опубликовано в журнале «Железный Мир №11 2014»
Гормон роста пролекарственная формаДовольно интересный метод существенного продления периода полураспада рекомбинантного гормона роста предложили специалисты из международной фармакологической компании Ascendis Pharma. Свою разработку они таинственно назвали АСР-001 и утверждают, что данный продукт способен продлить период полураспада гормона роста до одной недели. Технология предусматривает заключение рекомбинантного гормона роста в молекулу ПЕГ и «подсоединение» к данной конструкции специального «приспособления», позволяющего высвобождать гормон из молекулы ПЕГ (это «приспособление» изобретатели назвали TransCon Linker).
Пролекарственная форма подразумевает собой, что гормон роста сам по себе не активен до того момента, пока не будет высвобожден из «защитной» молекулы (которой является ПЕГ). Как это работает? После внутримышечной инъекции молекула АСР-001 абсорбируется в кровь, где происходит постепенное высвобождение гормона роста из резервуара, коим является ПЕГ. В свою очередь ПЕГ выводится из крови, а гормон роста достигает своих клеток-мишеней. Впервые официально АСР-001 был анонсирован на международной конференции и выставке ENDO 2012, где для наглядности был предоставлен отчет о проведении исследования, стартовавшего в 2009 году, с участием 37 взрослых пациентов с дефицитом гормона роста.

Данных людей разделили на три группы в зависимости от дозировки:
0,02 мг ГР/кг массы тела в неделю;
0,04 мг ГР/кг массы тела в неделю;
0,08 мг ГР/кг массы тела в неделю.
В качестве сравнения была выделена одна группа добровольцев, которой производили ежедневную инъекцию обычного рекомбинантного гормона роста, эквивалентную дозировке 0,04 ГР/кг массы тела в день. Продолжительность данного эксперимента составила 28 дней. Результаты показали, что применение АСР-001 в дозировке 0,04 мг ГР/кг массы тела в неделю по уровню секреции ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста — 1) равносильно ежедневному применению рекомбинантного гормона роста в количестве 0,04 мг на 1 кг массы тела. Давайте для большей наглядности попробуем немного интерпретировать данные результаты. Для сравнения возьмем все тот же среднестатистический рекомбинантный гормон роста, который можно приобрести в аптеках. Итак, если предположить, что вес испытуемого составляет 90 кг, то 0,04 мг гормона роста на 1 кг массы тела — это будет 3,6 мг гормона роста. Помните, сколько миллиграммов гормона роста во флакончиках с 10 единицами? Правильно, 3,7 мг. А теперь взгляните на результаты испытания АСР-001.0,04 мг АСР-001 /кг массы тела в неделю эквивалентно, 0,04 мг гормона роста на 1 кг массы тела в день. То есть получается, что при весе человека в 90 кг он сможет применить всего одну инъекцию АСР-001 в неделю, и это ему заменит семь инъекций по 10 единиц в сутки рекомбинантного гормона роста. Конечно, читая эти строки, можно мысленно поаплодировать ученым из Ascendis Pharma, ведь их АСР-001 может существенно облегчить жизнь современного спортсмена. Но, на мой взгляд, делать какие-либо выводы немного преждевременно, поскольку до реальных рыночных цен на АСР-001 еще очень далеко, да и одного исследования как-то маловато. Хотя справедливости ради следует отметить, что на данный момент Ascendis Pharma уже располагает результатами педиатрического исследования АСР-001, в котором принимали участие дети с дефицитом гормона роста. Судя по пресс-релизам, эти испытания закончились в сентябре 2013 года, и закончились успешно. Даже можно найти видео в Сети, где демонстрируется прототип ручки-шприца и техника инъекций АСР-001. Вот только жаль, что более детальной информации пока нет. Подождем, посмотрим, может, в ближайшем будущем что-то будет известно о АСР-001.

Технология гибридных белков
Хотя данный раздел и данная технология звучат немного экзотично, но гибридные белки уже широко применяются как в фармакологии в общем, так и в «фармакологии гормона роста» в частности. Первым из представителей гибридных гомонов роста был альбутропин (albutropin) — разработка компании из США под названием Human Genome Science Inc. Учеными была предпринята попытка присоединения через N-терминальный конец молекулы гормона роста к молекуле человеческого альбумина в сыворотке крови. Период полураспада альбумина составляет 19 дней, и такой гибрид, по идее изобретателей, мог бы достичь или даже улучшить фармакологический профиль гормона роста с понижением частоты инъекций. Кроме того, такой гормон роста с длительным периодом полураспада и с устойчивым уровнем в плазме хотя и не будет имитировать физиологический выброс эндогенного гормона роста, все же способен позитивно повлиять на секрецию инсулиноподобного фактора роста — 1 и связывающего белка третьего типа (IGFBP-3), что в свою очередь приведет к стимуляции роста костей и скелетной мускулатуры. В 2001 и в 2002 годах на суд общественности были обнародованы первые результаты испытаний, в ходе которых подопытным людям, крысам и обезьянам вводили подкожно раствор альбутропина. Единоразовая инъекция альбутропина в дозировке 0.3 мг/кг продемонстрировала увеличение периода полураспада гормона роста в шесть раз в сравнении с аналогичной дозировкой рекомбинантного гормона роста. Полностью альбутропин был растворен в крови за период, в восемь раз превышающий период для клиренса гормона роста. Но самым интересным было то, что такая одноразовая инъекция существенно подняла уровень инсулиноподобного фактора роста — 1, и продолжительность такой концентрации сохранялась около семи дней. В ходе данных исследований также был поставлен эксперимент по ежедневному введению альбутропина. На протяжении тринадцати дней каждый день, через день и каждый четвертый день подопытным подкожно вводили 20 мкг/кг альбутропина, сравнение проводили с рекомбинантным гормоном роста, который ставился по такому же самому режиму, только в дозировке 5 мкг/кг. Подобное сравнение продемонстрировало, что общий вес подопытных менялся практически одинаково как при инъекции альбутропина. так и при инъекциях рекомбинантного гормона роста. Сказать по правде, именно этот результат меня несколько удивил, ведь он демонстрирует, что ежедневные инъекции обычного гормона роста в меньших дозировках обладают тем же эффектом, что и ежедневные инъекции альбутропина дозировках, превышающих рекомбинантный гормон роста в четыре раза. Хотя, если взглянуть с другой стороны, то тот факт, что инъекции альбутропина »через день» практически сравнимы по результатам с ежедневными инъекциями ГР. то это все же вселяет веру в данный продукт.Что касается инсулиноподобного фактора роста — 1, то еще раз повторюсь: концентрация была отличной, а именно на 75 % больше нормы. В общем, альбутропин проявил себя неплохо. Вот только у Human Genome Science Inc. или поменялись планы, или что-то пошло не так, и данный перспективный продукт был отложен в дальний ящик, пока им не заинтересовался фармацевтический титан из Израиля — Teva Pharmaceutical Industries. В 2012 году компания Teva стала проводить более масштабные эксперименты с альбутропином, и в декабре 2013 года была подана заявка на получение патента. Хотя фактически исследования, анонсированные в 2012 году, еще не закончились, но то, что этим продуктом занимается такая компания, как Teva, может воодушевить и дать надежду на то, что в скором времени мы сможем найти на полках наших аптек флакончик с белым лиофилизатом внутри и с лаконичной надписью «Albutropin».

MOD-4023
Иным представителем технологии гибридных белков является продукт под рабочим названием MOD-4023. На самом деле о MOD-4023 я уже упоминал во все той же статье о механическом факторе роста. Вот только я тогда не указал, что речь идет конкретно о MOD-4023. В общем, давайте восстановлю в памяти. Начиная с 2009-2011 годов, израильские ученые из Prolor Biotech Inc. активно занимались разработкой, тестированием и продвижением гормона роста продолжительного действия, который базировался на специальном молекулярном комплексе, в основу которого входит СТР-пептид (карбокси-терминал пептид) из фрагмента хорионического гонадотропина. Хотя технология применения СТР-пептида не нова, и пионерами в ее использовании были фармакологи из немецкой Merck KGaA, тем не менее специалисты Prolor Biotech Inc. также вдохновились этой идеей и «прикрутили» СТР-пептид к рекомбинантному гормону роста. Тестировался MOD-4023 неоднократно и благополучно прошел четыре фазы клинических исследований с участием взрослых людей, страдающих дефицитом гормона роста. Результаты были многообещающими. Так, например, в результате четырехмесячных испытаний с участием 39 взрослых пациентов с синдромом дефицита гормона роста было продемонстрировано, что единоразовая инъекция в размере 7 мг в неделю (приблизительно 20 единиц «аптечного» рекомбинантного гормона роста) способна заменить ежедневные инъекции ГР. Фактически, по мнению исследователей, эта дозировка MOD-4023 является эффективной всего на 45 % от той, которую считают приемлемой. Разбив 21 мг MOD-4023 на две инъекции в месяц, Prolor Biotech заметила, что эффективность снижается незначительно. Также в ходе исследований было обнаружено, что по уровню секреции инсулиноподобного фактора роста — 1 одна инъекция MOD-4023 в неделю полностью эквивалентна каждодневной инъекции рекомбинантного гормона роста.
Однако Prolor Biotech Inc. так и не смогла вывести на рынок свою разработку. Так получилось, что в августе 2013 года, когда вы в любимом журнале «Железный Мир» читали о механическом факторе роста, американцы из Opko Health Inc. приобрели компанию Prolor Biotech за вполне приемлемую сумму в размере 480 миллионов долларов США. Конечно, совместно с компанией в собственность Opko Health Inc. перешли и все разработки, которыми занимались в Prolor. Хотя для израильской компании это означал вполне безбедный, но все же конец, тем не менее для MOD-4023 это означало и означает существенные надежды на будущее. В данный момент MOD-4023 тестируется, и о результатах шестимесячного исследования с участием детей будет объявлено в Дублине, Ирландия, на 53-й ежегодной встрече Европейского общества эндокринологии. Конечно, о результатах можно только догадываться, но, думаю, ни у кого не возникает мыслей о том, что продукт компании, которую приобрели за 480 миллионов долларов США, может вдруг оказаться «не рабочим».

VRS-317
Еще одним представителем «длинных» гормонов роста, использующих технологию гибридных белков, является разработка американской компании Versartis inc. под рабочим названием «VRS-317». На этот раз разработчики использовали свою фирменную xten technology, которая заключается в продлении периода полураспада за счет присоединения цепочек гидрофильных аминокислот «к началу и к концу» (N-терминалу и C-терминалу) молекулы рекомбинантного гормона роста. Присоединяя такие цепочки аминокислот, было предположено, что это позволит увеличить гидродинамический размер рекомбинантного гормона роста и тем самым избежать клубочковой фильтрации в почках напомню, что клубочковая фильтрация является одним из факторов, ускоряющих выведение гормона из организма. Иными словами, если искусственно увеличить размер молекулы, то она не сможет пройти через мембраны клубочкового фильтра у нас в почках. Молекула будет и
дальше циркулировать в крови до тех пор, пока не будет разрушена ферментами, или не будет связана с рецепторами в почках и захвачена через эндоцитоз, или же до тех пор, пока не будет связана с родным рецептором в иных тканях организма. Пегилирование гормона роста решало проблему с клубочковым фильтром, однако этот способ не защищал от захвата молекулы почками и поглощения гормона для получения клеткой гидрофильного материала для своей жизнедеятельности. Xten technology в свою очередь позволяет обойти два этих препятствия на пути продления периода полураспада гормона роста, так, цепочка гидрофобных аминокислот на N-терминале рекомбинантного гормона роста увеличивает размер молекулы, и молекула не проходит через клубочковый фильтр, а цепочка гидрофобных аминокислот на C-терминале не дает рецепторам клеток в почках захватить и поглотить молекулу гормона роста. На данный момент проведены две фазы клинических исследований VRS-317. Обе фазы демонстрируют весьма обнадеживающие результаты. Так, например, при дозировке 800 мкг/кг массы тела добровольца период полураспада VRS-317 составил 131 час (5 дней), и это притом, что концентрация гормона роста в крови в этот период составляла больше, чем 1000 нг/мл. При этом полный распад vrs-317 после одной инъекции можно было наблюдать не раньше, чем через 35 дней с момента введения 800 мкг/кг массы тела. Что касается уровня инсулиноподобного фактора роста-1, то его концентрация в первые пять дней равнялась около 132—194 нг/мл. Как видите, и здесь результаты обнадеживающие. Исследования свежие, и компания Versartis inc. и дальше намерена развивать этот продукт, тем более что ученые регулярно финансируются, и сейчас объем финансирования составляет около 121 миллиона долларов США. На данный момент проходят эксперименты с участием детей, а это говорит о том, что VRS-317 безопасен и есть перспективы для выхода на рынок. мы же, как всегда, с нетерпением будем ждать и пока продолжим наш обзор

Объединение гормона роста в комплекс со связывающим белком
Рассматривая проблему продления периода полураспада гормона роста, многие ученые обращают внимание на сам гормон и пытаются модифицировать его, однако есть и другой лагерь научных деятелей, которые смотрят на проблему немного шире. Так, в свое время обратили внимание на механизм, который уже заложен в нас природой, а именно заметили, что в крови, помимо гормонов, ферментов, питательных и энергетических субстратов, еще циркулирует большое количество специфических элементов рецептора гормона роста, которые являются, по сути, связывающими белками данного гормона. Будучи связанным этими белками, гормон роста продляет свой период полураспада. Анонсируя применение этой технологии, ученые из Школы медицины и биомедицинских наук Университета Шеффилда в 2007 году заявляли, что огромнейший плюс этого подхода заключается в использовании нативных (родных) белков, что снижает риск возникновения иммунного ответа; кроме того, комплекс, связывающий белок плюс гормон и его роль в буферизации биологической активности гормона роста — это вполне нормальный физиологический процесс. Вот только разница во всей этой «природности» и «нативности» заключается в том, каким образом будут связаны гормон и связывающий белок. Отстаивая свою точку зрения, доктора из Университета Шеффилда при помощи генетической инженерии создали гибрид гормона роста со связывающим белком. Соединили их между собой при помощи гибкого N-терминального окончания. Такое соединение не «обволакивает» гормон со всех сторон, делая его неактивным, но одновременно увеличивает его размер (что позволяет избежать клубочковой фильтрации в почках) и защищает гормон от разрушения ферментами. В общем, прямо-таки «золотое изобретение». Вот только ложкой дегтя в этой бочке меда является то, что до сих пор отсутствуют какие-либо результаты по применению данного изобретения на людях. Хотя было бы не совсем справедливо заявлять, что лишь поэтому данный «продукт» бесперспективный и существует только на бумаге. Стоит отметить, что ученым в 2007 году все же удалось немного «полечить» лабораторных крыс и лабораторных обезьян, и результатами они (не крысы и не обезьяны, а, конечно же, ученые) остались довольны. Так, во время применения на обезьянах единоразовая инъекция данного «продукта» по концентрации гормона роста была сопоставима с месячной дозировкой, используемой людьми при лечении дефицита гормона роста. При этом никакого иммунного ответа или воспаления не наблюдалось. Неплохо? Неплохо. Перспектива есть? В принципе, есть. Вот только в отличие от вышеуказанных разработок, проект, «связывающий белок + гормон роста», еще пока не стал коммерческим, а это существенно затрудняет дальнейшее развитие.
Вот мы с вами и пробежались по разработкам гормона роста длительного действия, которые в свое время были на рынке и которые, если все будет хорошо, еще смогут занять на рынке свою нишу. Судя по результатам исследований, по объемам финансирования, а также по компаниям, занимающимся созданием форм «длинного» соматотропина, у некоторых продуктов все-таки есть будущее. 25 лет безопасного и вполне успешного использования рекомбинантного гормона роста продемонстрировали эффективность данного препарата, и поэтому многие из разработчиков весьма осторожно подходят к представлению длинных форм гормона роста на рынке. Так. например, для одной из пегилированных форм гормона роста было замечено осложнение в виде липоатрофии (липодистрофии), что, в принципе, для некоторых спортсменов может быть желаемым результатом. Предполагаемым объяснением такого побочного явления может быть продолжительное сохранение продукта в подкожной жировой клетчатке (хотя такая гипотеза еще должна быть проверена). Препараты, в принцип работы которых заключено депонирование гормона роста, отличаются более ранним пиком и более ранней активностью после инъекции, хотя не всегда это может являться недостатком, ведь между инъекциями может возникать период, в котором будет возобновляться своя секреция гормона роста и нормальные функции соматотропных клеток передней доли гипофиза. В общем, вопросы, конечно, есть.
В ближайшие годы будут все больше и больше доступны клинические данные по той или иной разработке, и весьма вероятно, что в ближайшие несколько лет появится рабочий гормон роста продолжительного действия. Но не стоит забывать, что, разрабатывая и продвигая тот или иной гормон роста, компании в первую очередь (помимо финансовой стороны) думают о предполагаемых пациентах и о конкретных недугах, с которыми призвано бороться разрабатываемое лекарство. О спортсменах, для которых гормон роста длительного действия мог бы стать по-настоящему манной небесной, само собой, никто и не вспоминает, а если и вспоминают, то с оглядкой на кодекс WADA и на местное национальное законодательство. Не буду делать поспешных прогнозов, но, учитывая уже сложившуюся практику, я не исключаю вариант, когда после выхода на рынок хотя бы одной из перечисленных в статье разработок, этот продукт будет более-менее успешно воспроизведен китайской фармацевтической промышленностью, для которой кодекс WADA или законодательство европейских и иных стран — весьма абстрактные материи. Конечно, с одной стороны, это нехорошо, ведь пиратство, даже в фармакологическом бизнесе, — это очень некорректно, но с иной стороны, такие продукты, сделанные китайцами, могут существенно повлиять на цену, что уже неплохо для конечного (целевого и не совсем целевого) потребителя. Осталось только немножко запастись терпением и подождать.

Оставить комментарий!

Добавить свой комментарий ниже, или Архив с вашего собственного сайта. Вы также можете Comments Feed через RSS.

Будьте вежливы. Не отходите от темы. Не спамте.

Вы можете использовать эти теги:
<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Это сайт поддерживает Gravatar. Чтобы получить свой собственный аватар, пожалуйста, зарегистрируйтесь на Gravatar.